“三高”等慢性病用药，现在还有没有创新的余地？

2002年10月9日，FDA正式确认印度仿制药企业兰伯西成为第一个提交“立普妥”仿制申请的公司。辉瑞的“立普妥”是世界上第一款销售额破百亿美元的药物，是靶向药时代来临之前当之无愧的“药王”。

再神奇的品种，总有它完成历史使命的一天，这是医药行业的铁律。随着廉价仿制药的推出，“三高”的治疗需求被极大满足，以至于此后多少年，全球都没出现过慢病领域的重磅品种。

如今世道可能会有所改变了。

2015年，安进、赛诺菲几乎同时为降脂市场送上了两款PCSK9药物，从此全球掀起新一轮降脂药研发热。

PCSK9的全称是前蛋白转化酶枯草溶菌素9，是人类发现的第3个与胆固醇代谢有关的基因，因此成为降脂药最新的热门靶点。它所对标的正是降血脂领域的绝对王者，以“立普妥”为代表的他汀类药物。

米内网数据显示，2021年时，海内外PCSK9市场规模已接近20亿美元。但截至今年6月，全球只有3款PCSK9药物上市，在研项目不足50个。今年6月13日，信达生物的PCSK9药物托莱西单抗申请上市，有望成为国产首个PCSK9药物，在信达身后，恒瑞、君实、康方等头部创新药企也在开发这个靶点的药物。

要“打针”的单抗，真的能打败口服的廉价降脂药？

下一个“他汀”

其实2002年印度企业启动仿制“立普妥”的时候，辉瑞还能享受9年的专利保护期。

他汀类药物自1990年代开始陆续上市，专利到期集中在2010年之前，“立普妥”算是坚持比较久的品种。据辉瑞当时的专利律师杰弗里·迈尔斯回忆：听到有企业要仿制“立普妥”，感觉就像“一条海盗船蹭了自己的远洋轮”。

从当时的表述来看，辉瑞其实很不愿放弃自己“宇宙第一大药厂”的身份。毕竟在慢病药物之后，辉瑞并没有太多抗癌靶向药的积累，辉瑞隐约感觉到可能会错过一个时代。

其实慢病用药其实仍有开发的余地。

2003年，法国Necker-Enfants Malades儿童医院的科学家们发现，一种名为PCSK9的基因对保持人体内胆固醇稳定好像有点儿作用。人的肝脏表面有一种低密度脂蛋白受体，能够分解胆固醇，而PCSK9可以和受体结合，破坏其成分。“有害的”低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）无法被分解，会大量进入血液，最终导致动脉粥样硬化等疾病。

他汀类药物的原理是直接抑制坏胆固醇的生成。而PCSK9抑制剂是让人体的正常分解胆固醇功能得以恢复，这是和他汀类药物是两种完全不同的开发思路。遵循着这一思路，安进、赛诺菲、辉瑞、礼来等大药企纷纷开始跟进PCSK9药物的研发工作。

随着研究不断深入，科学家开始逐渐意识到PCSK9超越他汀药物的潜力。一般而言，中等强度他汀药物能够降低30%的LDL-C，高强度给药时这一比例也只能达到50%左右，还容易造成明显的不良反应。但是PCSK9抑制剂能够发挥更强大的作用。

有学者做过比较，单药PCSK9抑制剂降低胆固醇的效果约为60%，比辛伐他汀、普伐他汀等疗效要好1倍以上，也优于能降低胆固醇50%左右的瑞舒伐他汀和“立普妥”阿托伐他汀。

2019年，欧洲心脏病学会等联合发布的《ESC/EAS血脂异常管理指南》中，将LDL-C指标为1.8mmol/L以上全部划为心血管疾病的高危人群，较此前的标准下调了0.8个单位，这一指标也被全球临床界广泛接纳，意味着更多患者会需要用到更猛的药。

PCSK9抑制剂就此确立了行业地位。

时间就是真金白银

三流企业做产品，二流企业做品牌，一流企业定标准，这句话放在医药界非常适用，尽管残酷了些。

到目前为止，全世界能够有资格“定标准”并服务于血脂异常标准的，其实就3款PCSK9抑制剂，分别是安进的依洛尤单抗、赛诺菲和再生元联合开发的阿利西尤单抗，以及诺华旗下2020年12月时首次获批的siRNA药物inclisiran。

依洛尤单抗和阿利西尤单抗2019年在中国获批上市，并于2021年年底进入国家医保目录；inclisiran在国内的进展尚处于Ⅲ期临床阶段。

“定标准”的最大优势，是对市场的几乎垄断。三款药物上市以来销售额不断增长，尤其是安进的依洛尤单抗，在2021年时已经成功跻身10亿美元单品俱乐部，独占PCSK9药物70%以上的市场份额。

再看国内情况，2021年时，国内省、市重点公立医院终端PCSK9抑制剂用药市场为6463万元，增长率达到了112%，整体市场容量还要远大于这个数。尤其是纳入医保后，两款产品在今年的放量情况令人期待。

前人已经趟出了一条成功的路，跟风的企业趋之若鹜。据西南证券统计，截至今年6月，全球在研PCSK9靶点相关的项目共有49个，绝大部分已经进入临床阶段，以单抗药物为主，其中处于Ⅲ期临床阶段的有5款。

数据来源：西南证券（截止时间为2022年6月）

PCSK9是当前医药市场上少见的疗效确证、竞争不强的“蓝海”靶点，谁能尽快做完Ⅲ期，谁就能拿下更大的蛋糕。

值得一提的是，在PCSK9靶点的竞争中，国内企业已经跑在了前列。目前，恒瑞医药、君实生物，以及康方生物子公司康融东方三家企业的PCSK9项目均已在国内外同步开启Ⅲ期临床。除此之外，天广实、前沿生物、天士力等企业的管线也都已进入临床阶段。

国内企业申报临床的时间点大多集中在2017-2018年间，基本都属于在安进和赛诺菲产品出了数据之后，快速跟风研发。其中，信达生物和康方生物申报临床的时间不分上下，恒瑞医药的临床略晚于前两者。

但如今，几家企业间的差距却拉开了不小。健识局注意到，2021年末时，康方生物的PCSK9抑制剂才刚刚完成了Ⅱ期临床，准备启动Ⅲ期；起步比康方生物晚10个月的恒瑞医药当时开展高胆固醇血症Ⅲ期临床已经有几个月了。

可以想象，即使信达生物的产品抢先获批，后面马上就会有恒瑞或者康方跟上，时间窗口会很短。

单抗只是起点

PCSK9抑制剂要担心的并不是同行比速度，而是已经有深厚市场基础的他汀类药物。

米内网数据显示，截至今年6月初，国内上市的降脂药物品牌超过70个，其中近九成为他汀类产品。2021年，重点省市公立医院终端的他汀类药物及复方用药的用量占降脂市场的84.58%。

用了几十年的传统降脂药，并不是说改就能改的，甚至连大多数医生都认为，PCSK9抑制剂只是他汀类的补充药物，主要用在他汀类药物严重不耐受，或单用他汀类药物疗效不足的情况下。

心脏病研究顶刊《欧洲心脏杂志》曾发表过数据：在一项针对超400万例患者的调查中，他汀类药物不耐受的比例仅为9%左右。光是这点市场，PCSK9抑制剂连研发成本都收不回来。

要改变全国上万名心血管专科医生的观念，企业恐怕要花很大的力气开展医生教育才行。

而且，当前PCSK9抑制剂大多是单抗，需注射使用。心血管疾病属于慢性疾病，需要长期用药。虽然阿利西尤单抗和依洛尤单抗已经可以做到10天或者半个月打一针，但依然和中老年人的用药习惯很不搭。

还有一个因素，经过价格谈判进入医保之后，两款PCSK9抑制剂目前在国内的售价在一支300元上下，一年要打二三十支，就算报销一大部分，患者一年可能仍要花费几千元。相比而言，国内降脂药领域，集采品种已经占了七成以上，单看他汀药物，平均降幅就接近90%，早就是白菜价。

对很多中国老人来说，每月多花两三百，也是一笔不小的开支。

在三款已上市PCSK9之中，诺华的inclisiran比较独特。这款产品能够直接阻止肝脏生产PCSK9蛋白，而且不用十天半个月就去打针，前3个月完成2次注射后，每半年打一针就行了。

今年一季度，inclisiran的全球销售额已经超越了2021年全年，达到1400万美元。有分析师甚至认为，由于inclisiran的强势竞争，安进的依洛尤单抗今年的销售增长或许不会如以前那么好。

此外，研究者们也在探索更多有关PCSK9靶点的可能性。如阿斯利康目前在开展的反义疗法，诺和诺德、嘉越医药、信立泰等企业布局的PCSK9口服小分子药物，进展最快的已经达到了Ⅱ期临床阶段。

谁说慢病用药就没有新天地呢？